19.01.2016: В настоящем обзоре приведены результаты изучения биологически активных соединений с м-ДАГ и примеры использования их в сельском хозяйстве, ветеринарии и медицине.<br />
В сельском хозяйстве соединения с м-ДАГ находят применение в качестве гербицидов, фунгицидов, инсектицидов и акарицидов. Сведения об их активности приведены в нескольких монографиях
Писков В.Б. (научный консультант АО «Щелково Агрохим»), Чернышев В.П. (технический директор АО «Щелково Агрохим»), Каракотов С.Д. (генеральный директор АО «Щелково Агрохим»). Адрес организации: 141101, Россия, Московская область, г. Щелково, ул. Заводская, д.2
Приведены данные биологической активности соединений с м-динитроароматической группировкой (м-ДАГ). Сделан вывод о перспективности включения этой группировки в структуру создаваемых биологически активных препаратов. Установлена возможность замены одной нитрогруппы в м-ДАГ на трифторметильную, без потери биологической активности у полученного аналога.
Ключевые слова: м-динитроароматическая группировка, биологически активные соединения.
В настоящем обзоре приведены результаты изучения биологически активных соединений с м-ДАГ и примеры использования их в сельском хозяйстве, ветеринарии и медицине.
В сельском хозяйстве соединения с м-ДАГ находят применение в качестве гербицидов, фунгицидов, инсектицидов и акарицидов. Сведения об их активности приведены в нескольких монографиях /1-4/.
Одним из первых соединений с м-ДАГ, нашедших практическое применение для уничтожения сорняков, были 2,4-динитрофенолы I (табл.1).
|
Соединение |
Заместители |
Название |
ЛД50 мг/кг |
||
|
R |
R1 |
крысы |
мыши |
||
|
Iа |
H |
H |
2,4-ДНФ |
30-70 |
72 |
|
Iб |
CH3 |
H |
ДНОК |
25-50 |
16-47 |
|
Iв |
CH(CH3)C2H5 |
H |
Динотерб |
45-62 |
25 |
|
IIа |
CH(CH3)C2H5 |
COOCH(CH3)2 |
Динобутон |
120-142 |
2540 |
|
IIб |
CH(CH3)C2H5 |
COCH=C(CH3)2 |
Бинапакрил |
150-350 |
1600 |
|
IIв |
CH(CH3)C6H11 |
COCH=CHCH3 |
Динокап |
510-180 |
180 |
Диапазон их использования был ограничен посевами зерновых. Соединения были токсичны для пчел, птиц и млекопитающих. В отличие от 2,4-динитрофенола (Iа), его производное бромфеноксим (III) практически не токсичен и используется как листовой гербицид широкого спектра действия, в том числе для уничтожения сорняков зерновых культур /1,2/.
Механизм действия 2,4-динитрофенолов I и их ацилпроизводных II основан на разобщении окислительного фосфорилирования.
При изучении свойства 2,4-динитроэфиров IV разобщать процесс циклического фосфорилирования выявлены соединения IVа,б, перспективные для использования в качестве гербицидов. Установлено, что биологическая активность 2,4-динитроэфиров IV пропорциональна их липофильности и объему заместителя R в орто-положении /5,6/.
В настоящее время для уничтожения сорных растений в посадках луговых, зерновых, бахчевых и садовых культур интенсивно применяют высокоактивные и нетоксичные 2,6-динитроанилины V (таблица 2).
|
Сое-дине-ниеа |
Заместители |
Название |
LD50 мг/кг (крысы) |
СК50б мг/л (рыбы) |
Объект применения |
Норма расхода кг/га |
||
|
R |
R1 |
R2 |
||||||
|
Vа |
CH3 |
H |
CH(C2H5)2 |
Стомп |
1,1 |
0,14-0,3 |
Хлопчатник |
1-2 |
|
Vб |
CH(CH3)2 |
C3H7 |
C3H7 |
Изопропалин |
5,0 |
0,12-0,15 |
Перец, бобовые |
1,1-2,3 |
|
Vв |
CF3 |
C2H5 |
C2H5 |
Динитрамин |
3,0 |
... |
Соя, подсолнечник |
0,4-0,8 |
|
Vг |
CF3 |
C3H7 |
C3H7 |
Трефлан |
3,5 |
0,01-0,07 |
Лен, овощные культуры |
1,6-3,5 |
|
Vд |
SO2 NH2 |
C3 H7 |
C H7 |
Оризалин |
10,0 |
... |
Соя, картофель |
1-2 |
|
Vе |
SO2CH3 |
C3H7 |
C3H7 |
Нитралин |
4,5 |
28,0 |
Томаты, капуста |
0,5-1 |
Примечание. а) Для всех соединений R3=H, кроме Va R3= CH3 и Vв R3=NH2; б) СК50 - смертельная концентрация для 50% рыб.
Предложены синергидные смеси 2,6-динитроанилинов V с производными изоникотиновой кислоты VI и VII /7,8/.
Механизм избирательного действия м-динитроанилинов V, подавляющих митоз клеток, основан на их способности вступать в взаимодействие с α и β субъединицами тубулина растений, но не животных, препятствуя образованию микротрубочек /9/.
о-Ацил-2,4-динитрофенолы II менее токсичны, чем соответствующие фенолы I, известные как контактные фунгициды (табл.1). Ацилфенол IIв (динокап) часто применяют для обработки плодовых, овощных и ягодных культур. Токсичность препарата для крыс колеблется от 510 до 3100 мг/кг и зависит от количества присутствующих в нем изомеров /3/.
Изучение фунгицидной активности около двухсот 2,6-динитроанилинов V привело к неожиданному выводу, что наиболее активными оказались гербициды динитрамин Vв и оризалин Vд /10,11/.
Особенно интенсивно исследовали возможность использования 2,6-динитроанилинов А VIII, А IX, А X, а также 2,4-динитроанилинов Б VIII, Б IX, Б X, Б XI и XII для подавления развития различных видов фитопатогенных грибов /12-18/.
Наиболее активные аналоги указаны в табл.3. На практике применяют 2,6-динитроанилин А IXа (флуазинам). Высокая фунгицидная активность препарата сочетается с относительно низкой токсичностью для животных и птиц /1,15/.
Многие замещенные 2,4 и 2,6-динитроанилины А IX, X и Б VIII-XI способны подавлять жизнедеятельность насекомых и клещей, паразитирующих на растениях (табл. 3). Например, 2,4-динитродифениланилин Б VIIIг в виде 0,0001% раствора уничтожает 99-100% клещей, паразитирующих на фасоли /13/ 2,4-динитродифениламин Б VIIIг (фентрифанил) широко применяют против растительноядных клешей на полях зерновых, овощных и садовых культур /14/.
С той же целью используют и упомянутые выше о-ацил-2,5-динитрофенолы IIа-в /1-4/. Механизм действия замещенных 2,4 и 2,6-динитроанилинов А, Б VIII-XI и XII, как и 2,4-динитрофенолов I объясняют способностью разобщать процесс окислительного фосфорилирования в митохондриях /1,22/.
|
Cоеди-нение |
Фунгициды |
Лите-ратура |
Соеди-нение |
Инсектициды, акарициды |
Лите-ратура |
||||
|
R |
R1 |
Rn |
R |
R1 |
Rn |
||||
|
А VIII a |
Cl |
H |
3-Cl 5-Cl |
12 |
А IXб |
H |
H |
3-CL 5-Cl |
15 |
|
Б VIII a |
H |
H |
2-Cl 4-CF3O |
13 |
Б Xб |
H |
H |
3-CF3 |
16 |
|
Б VIII б |
H |
H |
2-Cl 5-Cl |
14 |
Б VIIIв |
H |
CH3 |
2-F 4-F |
29 |
|
А IX a |
Cl |
H |
3-Cl 5-CF3 |
15 |
Б VIIIг |
H |
Y |
2-Cl 5-CF3 |
14 |
|
Б IX a |
H |
H |
3-Br 5-CF3 |
15 |
Б VIIIд |
H |
H |
2-Cl 4CF3O |
13 |
|
А X a |
H |
H |
4-CF3 |
16 |
Б VIIIе |
H |
H |
2-F 5-F |
19 |
|
Б X a |
H |
H |
4-CF3 |
16 |
Б IXб |
H |
H |
3-Cl 5-CF3 |
15 |
|
XII a |
H |
CH3O |
4-Cl |
17 |
Б Xа |
H |
H |
4-CF3 |
16 |
|
XII б |
NO2 |
H |
3-CF3 3-CF3 |
18 |
Б XIа |
H |
H |
4-CN |
21 |
Область применения соединений с м-ДАГ не ограничивается сельским хозяйством. Проводится поиск соединений, пригодных для борьбы с возбудителями инфекционных и паразитарных заболеваний человека и животных.
Установлено, что фенилендиамины XIII проявляют выраженное противовирусное действие.
Пятикратное введение фенилендиамина XIIIа в количестве 16,5 мг/кг вдвое сокращает число легочных поражений у мышей, зараженных вирусом гриппа, а однократное - в дозе 250 мг/кг - приводит к выздоровлению 70% мышей, инфицированных вирусом энцефаломиокардита, независимо от того, вводили XIIIа за сутки до или после заражения. Сходные результаты получены и при лечении мышей, заболевших вирусным гепатитом, с помощью XIIIб. Повторное введение препарата не улучшало лечебный эффект. Авторы приходят к выводу, что механизм действия фенилендиаминов XIII сводится к усилению выработки интерферона в организме животного /23/.
В результате изучения in vitro большого количества соединений с м-ДАГ выделен амид XIV, высокоактивный не только против вируса иммунодефицита человека, но и в 35 раз менее токсичный для клеток хозяина /24,25/.
В качестве эффективного ингибитора репродукции ВИЧ запатентован 1,2,3-бензотритиол-1-оксид XVа /26/.
Учитывая возможность замены CF3-группы на NO2 без потери биологической активности, представляет интерес испытание его аналога XVб.
Гидразон XVI успешно защищает от гибели эмбрионы цыплят, инфицированных различными штаммами вирусов /27/.
Соединения с м-ДАГ обычно недостаточно активны против грамположительных и грамотрицательных бактерий, но эффективно подавляют развитие микобактерий. Первые сообщения о таких соединениях XVII-XIX не привлекли должного внимания /23,28,29/.
Широкие исследования в этой области начались с изучения противотуберкулезной активности большого количества N-монозамещенных амидов XX.
Аналоги с такими заместителями как F, Cl, CF3, и CF3 O действуют в концентрации менее 5 мкм/л /30/.
Свойство подавлять развитие микобактерий характерно и для других амидов с м-ДАГ: XXI, XXII, тиазинонов XXIII, и сульфонамидов XXIV.
Активность некоторых из них приведена в табл. 4, из которой следует, что вполне возможна замена одной нитрогруппы - трифторметильной, а карбоксамидной - сульфонамидной без потери активности новых аналогов.
|
Соединение |
R |
МИК мкм/л |
Штамм микобак-терий |
Литература |
|
XXIa |
NO2 |
0,25 |
H37 Rv |
31 |
|
XXIб |
CF3 |
0,95 |
H37 Rv |
31 |
|
XXIIa |
NO2 |
0,80 |
H37 Rv |
31 |
|
XXIIб |
CF3 |
50,0 |
H37 Rv |
31 |
|
XXIIIa |
NO2 |
0,20 |
H37 Ra |
32 |
|
XXIIIб |
CF3 |
0,10 |
H37 Ra |
32 |
|
XXIVа |
NO2 |
1,53 |
H37 Rv |
33 |
|
XXIVб |
CF3 |
6,99 |
H37 Rv |
33 |
Бензотиазиноны XXVа,б подавляют рост микобактерий в разведении до 0,002 и 0,0001 мкм/л /32/.
Из большого числа синтезированных ксантонов XXVI только XXVIа-в способны угнетать развитие микобактерий в дозе 0,125-2 мкм/мл /34,35/.
Механизм действия соединений XX-XXVI основан на активации их с помощью декапренилфосфорил-β-D-рибозо-21-эпимеразы до соответствующего нитропроизводного, которое ковалентно связывается с SH-группой этого же фермента, инактивируя его, что приводит к нарушению синтеза арабинозы, необходимой для построения оболочки микробной клетки и, как следствие, ее лизису /36,37/.
2-Нитрофуран XXVII и 4-нитроимидазол XXVIII также высоко активны против микобактерий /38-41/. Как и соединения с м-ДАГ они являются пролекарствами, но с иным механизмом действия.
В клетке под действием глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы из XXVII и XXVIII образуется окись азота, которая прекращает синтез миколевых кислот, что приводит клетку к гибели /40,42/. Из многих 1,3-замещенных пиразолов только аналог с м-ДАГ (XXIX) подавляет рост туберкулезных бактерий, устойчивых к действию изониазида и рифампицина в дозе 125 мкм/л /43,44/.
Пиразол XXIX тормозит эноилацилредуктазу микобактерий, участвующую в синтезе высокомолекулярных жирных кислот, необходимых для построения липидной оболочки клетки. Действие XXIX высоко избирательно, т.к. подобная ферментная система у человека отсутствует /44/.
Соединения с м-ДАГ эффективны и при заболеваниях, вызываемых простейшими.
Сообщения об активности амида XXXа (ДНБА) при кокцидиозе птиц стало началом интенсивного изучения его многочисленных аналогов /45-55/. В практике птицеводства нашли применение амид XXXб (зоален) и амид XXXв (ирамин) /47,50/.
Следует отметить, что зависимость между строением аналогов ДНБА и активностью при кокцидиозе аналогична установленной для соединений с м-ДАГ, активных при туберкулезе. Например, аналоги ДНБА, полученные заменой нитрогруппы на трифторметильную или амидной на сульфонамидную, обладают кокцидиостатическим действием /31,36,55/.
Исследование анион радикалов аналогов ДНБА показало, что для активных соединений характерно наличие повышенной плотности неспаренного электрона в положении 6 /56-58/.
Дифениламин XXXI, отличающийся по строению от аналогов ДНБА, также предохраняет птиц от заболевания кокцидиозом при скармливании в дозе 30-50 мг/кг корма /59/.
Для профилактики и лечения гистомоноза индеек применяют гидразон XXXII (нифурсол), активный в дозе 75-200 мг/кг корма /60-62/. Аналоги нифурсола с одной нитрогруппой в кольце не активны /63/.
Разработан метод отбора соединений с м-ДАГ, обладающих противомалярийным действием. Метод основан на способности таких соединений более избирательно подавлять активность тиоредоксинредуктазы плазмодия. В результате отбора был выделен м-динитросульфид XXXIIIа, подавляющий активность тиоредоксинредуктазы плазмодия в дозе 0,5 мкм/мл, в 8 раз более активно, чем тиоредоксинредуктазу человека. Аналог XXXIIIб, полученный заменой нитрогруппы на трифторметильную группу менее активен /64/.
Пиразол XXIX не только ингибирует эноилацилредуктазу микобактерий, но и малярийного плазмодия, подавляя клетки P.falciparum, устойчивые к другим антималярийным препаратам, в разведении до 21,2-22,6 мкм/л /44/. сходную активность отмечают и у ДНБА /65/.
В опытах на культуре клеток, инфицированных возбудителями лейшманиоза, токсоплазмоза или саркоптоидоза выявлены высокоактивные 2,4-динитроанилины XXXIVа,б и XXXVа-в.
Эти соединения, как и близкие к ним по строению гербициды оризалин Vд и трифлуралин Vг, активируясь внутри клеток паразита, подавляют образование тубулина из α- и β-субъединиц /66-68/.
м-Динитрофенилендиамины XIII обладающие противовирусным действием, оказались активны и при амебиазе. После применения фенилендиамина XIIIа в дозе 75 мг/кг у хомяков полностью исчезали некрозы в печени /23/.
Сведения о противогрибковой активности соединений с м-ДАГ незначительны. Некоторые из них XXXVI и XXXVII способны подавлять развитие патогенных грибов в разведении 5-25 мкг/мл /23-29/.
Изучение антгельминтного действия многих нитро- и динитро-ароматических соединений не выявило препаратов, представляющих практический интерес /23/. Исключением стало сообщение о высокой шистосомоцидной активности аминотиофенов XXXIXа,б, которые рекомендуют применять для лечения людей, заболевших бильгарциозом в дозе 25 мг/кг /70,71/.
Сообщение о противоопухолевой активности м-динитробензамида XL /72/ положило начало изучению его изомеров /73/ и многочисленных аналогов /74-78/.
Установлено, что изомеры XL с двумя нитрогруппами, расположенными в орто-или пара-положении относительно друг друга, аналоги с одной нитрогруппой или аналоги, полученные заменой одной нитрогруппы на метилсульфонильную - практически не активны /74,78/. В присутствии кислорода воздуха амиды XL и XLI относительно не токсичны, однако в условиях гипоксии , в которых находятся раковые клетки, эти соединения под действием нитроредуктаз превращаются в высоко токсичные продукты, инактивирующие ДНКА опухолевых клеток, приводя их к гибели /75,79,80 /.
Неожиданным оказалось сообщение о том, что амид XLII и его изомер XLIII, не имеющие биологически активной этилениминовой группировки, в 7-9 раз сильнее подавляют диафоразу опухолевых клеток человека, чем динитробензамид XL /81/.
Описана высокая противоопухолевая активность пикрилхлорида XLIV и гидрозила XLV. После подкожного введения мышам раствора XL в концентрации 10 моль/л большая часть животных освобождается от опухолей.
Хороший терапевтический эффект получен при лечении людей с раковыми заболеваниями 3-ей степени после одной-двух инъекций раствора гидразила XL в разведении 10 моль/л. Полагают, что указанные соединения являются катализаторами выработки свободных радикалов, под действием которых в клетке образуются высокотоксичные продукты, приводящие ее к гибели /82/.
Способность подавлять рост опухолей свойственна не только пикрилхлориду, но и другим соединениям с м-ДАГ, содержащим подвижный атом хлора: анилинам XLVI, замещенным бензойной и бензолсульфокислотам XLVII, XLVIII.
Анилин XLVIа в дозе 39 мг/кг на 91% тормозит рост карциномы Эрлиха у мышей после 5 инъекций. К концу опыта до 60% животных полностью освобождаются от опухолей. Сходный эффект дает использование бензойной кислоты XLVIIа в дозе 75 мг/кг при лечении мышей с имплантированной саркомой М5076. Применение сульфокислоты XLVIIIб в дозе 100 мг/кг более чем в 4 раза продляет жизнь животного с аденокарциномой МАС 15А. Механизм действия указанных соединений объясняют способностью активировать защитные силы организма /23/.
Диазениумдиолаты XLIX и L избирательно подавляют пролиферацию раковых клеток.
Полагают, что под действием глутатионтрансферазы от них отделяется анион LI, который быстро распадается с образованием двух молекул окиси азота /83-85/.
Сообщают, что м-динитробензойная кислота LII способна подавлять митоз клеток хронической лейкемии в разведении 1,08 мкм/л /86/.
Выяснение биологической активности соединений с м-ДАГ обычно сопряжено с определением их токсичности. Например, подробно изучена токсикология м-динитрофенолов I, применяемых в качестве гербицидов /87,88/. В ходе работ по поиску препаратов, активных против фитопатогенных грибов среди дифениламинов LIII, выяснилось, что многие из них высокотоксичны для грызунов /89,91/.
Установлена связь между строением и родентицидной авктивностью в ряду дифениламинов LIII. Аналоги с R = СF3 токсичнее аналогов с R = NO2, с R = Сl, CH3, COOH, COOCH3 и SO2NH2 мало токсичны.
Крысы поедают с кормом только N-алкилдифениламины LIII. Для уничтожения грызунов используют N-метил-2,4-динитро-6-трифторметил-2,4,6-трибромдифениламин (брометалин), действующий в концентрации 0,005-0,01%, в 2,5 раза сильнее, чем на мышей /91/. Родентицидным действием обладают и близкие по строению 3,5-динитроантраниланилиды LIV /92/. Однако, между этими группами соединений существуют определенные различия. 3,5-Динитроантранилиды LIV значительно токсичнее для мышей и полевок, чем для крыс, и хорошо поедаются с кормом. Высоко токсичны аналоги, содержащие не только два или три, но и один заместитель в кольце Б. Например, все мыши погибают за один-два дня после поедания корма с анилидом LIV (Rn=4-F) в количестве 0,005%.
Механизм токсического действия м-динитродифениламинов LIII и 3,5-динитроантраниланилидов LIV основан на разобщении процесса окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток центральной нервной системы. Это приводит к усилению давления цереброспинальной жидкости на аксоны, ослаблению нервного импульса, параличу и смерти животного. /91,93/.
Опубликованные данные по токсичности нитро и динитроароматических соединений для различных видов птиц /94/, а также результаты изучения генотоксических свойств таких соединений /95,96/.
Сведения о токсичности соединений с м-ДАГ приводят в работах по созданию эмпирических формул, позволяющих предсказывать токсичность, не прибегая к опытам на животных /97-100/.
Приведенные в обзоре примеры биологической активности соединений с м-ДАГ, часть из которых нашла применение в сельском хозяйстве, ветеринарии и медицине, служит подтверждением перспективности использования этой группировки при создании новых пестицидов и лекарственных препаратов. Обращено внимание на возможность замены одной из двух нитрогрупп м-ДАГ на трифторметильную группу.
Список литературы
1. К.В. Новожилов, В.И. Долженко, Средства защиты растений, ООО Агрорус, Москва (2011).
2. Weed Management Handbook, R.E.L. Naylor (ed.), Ninth.Ed., Blackwell Publ., (2002).
3. Handbook of Pesticide Toxicology, R.I. Krieger (ed.), vol.1 et vol. 2, 2nd, Acad.Press, San-Diego, San-Francisco, New York (2001).
4. Н.Н. Мельников, К.В. Новожилов, С.Р. Белан, Пестициды и регуляторы роста растений, Химия. Москва (1995).
5. W. Oettmeier, K. Masson and A. Donner, Z. Naturforsh, 42c, 705-708 (1988).
6. S.J. Coughlan, Biochim.Biophys.Acta, 933, 413-422 (1988).
7. P. Foessel, патент США, 6890887. (2005).
8. D. Larelle, G.L. Cardon and R.K. Mann, патент США 8153556.
9. А.И.Емец, У.В. Баярд, А.Ю. Ныпорко и др., Цитология и генетика, (5), 69-75 (2009).
10. J.R. Beck and J.A. Yahner, патент США 4259347.
11. P. Bohus, F. Bihari, M. Kertesz et al. Патент США 4806151.
12. B.A. Dreikorn, патент США 4152460.
13. A. Hartmann, E. Klauke, I. Hamman et al., патент США 4459304.
14. J.D. Hunt and F.C. Peacock, патент США 4128665.
15. R. Nishiyama, K. Fujikawa, T. Haga et al., патент США 4331670.
16. M. Kern, W. Knauf, K. Matterstok et al., патент Германии DE3802175.
17. Wo 0065913. (2000).
18. B.A. Dreikorn, патент США 4381312.(1983).
19. C.B. Barlow and P.E. Freeman, патент США 4117167.(1978).
20. B.A. Driekorn and K.E. Kramer, патент США 4407820.(1983).
21. A.J. Clinton and J.O. Doherty, патент США 4423065.(1983).
22. С.А. Тютерев, Механизм действия фунгицидов на фитопатогенные грибы, РАСХН, Санкт-Петербург, с.20.(2010)
23. E. Winkelmfnn, W. Raether, W. Ditmar et al., Arzneim Forsch., 25, 681-708 (1975).
24. W.O. Ayuko, WO 9427584. (1994).
25. W.O. Ayuko, WO 9524897. (1995).
26. Т.М. Хоменко, К.П. Волчо, А.Г. Покровский и др. Патент РФ, №2366419.
27. A. Pande, S. Agarwal, Y.K.Saxena et al., Indian J.Pharm.Sci.49(3), 85-88(1987).
28. B.И. Зайонц, Г.С. Волынская, Л.А. Коровицкая и др., Хим.-фарм.журн., 9 (4) 18-20 (1975).
29. M. Lacova, F. Volna and Z. Odlerova, Chem.Zvesti, 36(5) 709-715 (1982).
30. P. Brodin, T. Christophe, J. Kim et al., WO 2010/003533.
31. R. Tiwari, J.C. Moraski ,V. Krchnak et al., J.Amer.Chem.Soc, 135, 3539-3549 (2013).
32. Chao Jao, Ting-Hong Ye, Ning-Yu Wang et al., Bioorg.Med.Chem.Lett, 23 (17), 4919-4922 (2013).
33. R. Tiwari, U. Mollenmann, S. Cho et al., ACS Med.Chem.Lett., 3, III (2014). 34. M. Pickert, K.J. Schaper and A.W. Frahm, Arch.Pharm.Med.Chem., 331, 193-197 (1998).
35. W.J. Ibrom, K.J. Schaper and A.W. Frahm, Arzneim.Forsch., 47, 767-773(1997).
36. C. Trefzer, M. Rengifo-Gonzalez, V.J. Hinner et al., J.Amer.Chem.Soc., 132, 13663-13665 (2010).
37. C. Trefzer, H. Skovierova, S. Buroni et al., J.Amer.Chem.Soc., 135, 3539-3549 {2013).
38. R.P. Tangallapally, R.Yendapally, R.E. Lee et al., J.Med.Chem., 48, 8261-8269 (2005).
39. N.R. Tawari and M.S.Degani, J.Comput.Chem. 31, 739-751 (2010).
40. P. Kim, L. Zhang, U.H. Manjuhatha et al., J.Med.Chem., 52, 1317-1328 (2009).
41. P. Kim, S. Kang, H.I. Boshoff et al., J.Med.Chem., 52, 1329-1343 (2009).
42. E.C. Rivers, R.L. Mancera, Curr.Med.Chem., 15, 1956-1967(2008).
43. M.M. Staveski and S.F. Sneddon, WO 0156974.(2001).
44. M.R. Kuo, H.R. Morbidoni, D. Alland et al., J.Biolog. Chem., 278 (23) 20851-20859 (2003).
45. N.F. Morehouse and W.C. McGuire, Poultry Sci., 36(5), 1143-1147 (1957).
46. N.F. Morehouse and W.C. McGuire, Poultry Sci., 36 (5), 38(1),410-416 (1959).
47. L.P. Joyner, Res. Veterin.Sci., 1 (4), 363-367 (1960).
48. H. Hymas and J. Stevenson, Poultry Sci., 39 (5), 1261-1262 (1960).
49. D.E. Welch, R.R. Baron and B.A. Burton, J.Med.Chem., 12, 299-305 (1969).
50. И.А. Коблова, А.И. Шмулевич, В.Б. Писков, Тр. Гос.научно-контр.ин-та ветпрепаратов, Москва (1969) 16, 316-319.
51. В.Б. Писков, Л.К. Осанова, Л.К. Педенчук и др. там же, 17, 303-318 (1971).
52. В.Б. Писков, В.П. Касперович, И.А. Коблова, там же, 20, 269-274 (1974).
53. В.Б. Писков, В.П. Касперович, И.А. Коблова, там же, 21, 228-232 (1975).
54. И.А. Коблова, В.Б. Писков, там же, 25, 233-237 (1977).
55. И.А. Коблова, В.Б. Писков, Химия в сельском хоз-ве., 11(7), 71-74 (1973).
56. В.Б. Писков, В.М. Казакова. И.А. Коблова. Тр. Гос. научно-контр. ин-та ветпрепаратов, Москва (1972), 18, 357-360.
57. В.М. Казакова, Н.Е. Минина, И.Г. Макарова и др. Журн. Структурной химии. 17 (4), 615-619 (1976).
58. В.М. Казакова, Н.Е. Минина, В.Б. Писков, ЖОХ, LII, 961-967 (1982).
59. A.J. Clinton, патент США, 4311710 (1982).
60. T.W. Sullivan, R.J. Mitchel and O.D. Grace, Poultry Sci, 52 (6), 1956-1958 (1972).
61. И.А. Коблова, Б.А. Тимофеев, О.Ф. Бондаренко и др., Ветеринария, №1, 71-73 (1974).
62. И.А. Коблова, Б.А. Тимофеев, В.Б. Писков, Ветеринария, №1, 66-68 (1976).
63. E.W. Berndt, H. Van Essen , B.G. Held et al., J.Med. Chem.,12, 371-374(1969).
64. A.D. Andricopulo, M.B. Akoachere and R. Krogh, Bioorg.Med.Chem., 16, 2283-2292 (2006).
65. P. Grellier, J. Sarlauskas, Z. Anusevicius et al., Archives Biochem.Biophys., 393 (2), 199-206 (2001)
66. T.G. Gorge, J. Johnsamuel, D.A. Delfin et al., Bioorg.Med.Chem., 14, 5699-5710 (2006).
67. J.W. Benbow, E.L. Bernberg, A. Korda et al., Antimicrob.Agents Chemother., 42, 339-343 (1998).
68. G. Bhattacharya, M.M. Salem, K.A. Werbotetz, Bioorg.Med.Chem.Lett., 12, 2395-2398 (2000).
69. V.Z. Gurevich, WO 93/17676 (1993).
70. J. Hellerbach and A.Szonte, патент Швейцарии CH597226 (1978).
71. R. Stohler, Tropenmed. Parasitol., 28, 276-279 (1977).
72. L.M. Gobb, T.A. Connors, L.A. Elsan et al., Biochem. Pharmacol., 18, 1519-1527 (1969).
73. N.A. Helsby, G.J. Atwell, Sh. Yang et al., J.Med.Chem., 47, 3295-3307 (2004).
74. B.D. Palmer, W.R. Wilson, S. Gliffe et al., J.Med.Chem., 35, 3214-3222 (1992).
75. B.D. Palmer, P. VanZijl, W.A. Denny, J.Med.Chem., 38, 1229-1241 (1995).
76. B.D. Palmer, W.R. Wilson, R.F. Anderson et al., J.Med.Chem., 39, 2518-2528 (1996).
77. F. Friedlos, W.A. Denny, B.D. Palmer et al., J.Med.Chem., 40, 1270-1275 (1997).
78. G.J. Atwell, ShYang, F.B. Pruijn et al., J.Med.Chem., 50, 1997-2012 (2007).
79. J.V. Skelly, M. Sanderson, D.A. Suter et al., J.Med.Chem., 42, 4325-4330 (1999).
80. J. Johansson, G.N. Parkinson, W.A. Denny et al., J.Med.Chem., 46, 4009-4020 (2003).
81. Ph.J. Burke, L.Ch. Wong, T.C. Jenkins et al.,Biorg.Med.Chem.Lett, 21, 7447-7450 (2011).
82. W.D. Ayuko, WO 91/15200 (1991).
83. P. Shami, J.E. Saavedra, L.Y. Wang et al., Mol.Cancer Therap., 2, 409-417 (2003).
84. J.E. Saavedra, A. Srinivasan, G.S. Busard et al., J.Med.Chem., 49, 1157-1164 (2006).
85. D. Andrei, A.E. Maciad, H. Chakrapani et al., J.Med.Soc., 51,7944-7952 (2008).
86. M. Botta, V. Corradi, F. Falchi et al., WO 2011101787 (2011).
87. Lawford, King, D.G. Harvey, J.Pharm.Pharmacol., 6, 619-624 (1954)
88. D.G. Harvey, G. Pharm. Pharmacol., 11, 462-474 (1959).
89. B.A. Dreikorn, патент США 4084004 (1978).
90. B.A. Dreikorn, патент США 4187318 ((1980).
91. B.A. Dreikorn and G.O.O`Doherty, Chemtech, July, 424-430 (1985).
92. В.Б.Писков, С.Д.Каракотов, Е.В.Желтова и др. патент РФ 2528419 (2011).
93. VanLier and L.D.Cherry, Fundam. Appl.Toxicol., 11(4) ,664-672 (1988).
94. E.W. Schafer, W.A. Bowles and J. Hurlbut, Arch.Environment.Contam.Toxicol., 12, 355-382 (1983).
95. T. Grummt, H.G. Wunderlich, A. Chakaborty et al., Environment.Mol.Mutagenes., 47, 95-106 (2006).
96. G. Neuwoehner, A. Schofer, B. Erlenkaemper et al., Environment.Toxicol.Chem. 26 (6), 1090-1099 (2007).
97. V.K. Agrawal and P.V. Khadikar, Bioorg. Med.Chem., 9, 3035-3040 (2001).
98. B.E. Kuzmin, E.N. Muratov, A.G. Artemenko et al., J.Comput.Aided.Mol.Des. 22, 747-759 (2008).
99. H.R. Pouretedal and M.H. Keshavazz, J.Iranian Chem.Soc., 8(1) 78-89 (2011).
100. M.H. Keshavars and H.R. Pouretedal, Med.Chem.Res., 22, 1238-1257 (2013).
На Дне виноградника, организованном компанией «Щёлково Агрохим» в Республике Крым, Наталья Алейникова – заместитель директора по научной работе ФГБУН «ВННИИВиВ «Магарач», главный научный сотрудник лаборатории защиты растений, д. с.-х. н. – дала оценку фитосанитарного состояния виноградных насаждений в текущем сезоне.
«И опыт, сын ошибок трудных...»
Цитируя классика мировой литературы Александра Сергеевича Пушкина, Наталья Васильевна снова напомнила, что каждый год агроном переживает новую жизнь. И в этом году она была особенно сложной.
Сначала она озвучила среднемесячные температуры воздуха и количество осадков вегетационного периода 2023 года. Согласно данным метеостанции в Севастополе, было зафиксировано максимальное количество осадков в виде ливней: май – 75 мм, июнь – 90 мм, июль – 80 мм. Это в несколько раз превышало среднемноголетние данные, уточнила Наталья Алейникова.
Все особенности развития вредных организмов на виноградниках Крыма в 2023 году, прежде всего, обусловлены погодными условиями:
-
устойчивым переходом через 10 °C в 1-2 декаде апреля;
-
умеренными температурами воздуха и повышенной влажностью в мае и июне;
-
осадками в виде ливней и града в мае, июне и июле;
-
резкими колебаниями среднесуточных температур воздуха от умеренных до повышенных в июле;
-
обильным выпадением рос.
Затем Наталья Васильевна рассказала об основных болезнях и вредителях винограда в условиях полуострова. Среди болезней винограда одной из наиболее вредоносных на виноградниках Крыма является оидиум. В 2023 году благоприятные условия для первичной инфекции сложились как для половой, так и бесполой стадии развития патогена. Заражение аскоспорами из перезимовавших клейстотециев наблюдали в 2-й и 3-й декаде апреля, что обусловлено осадками более 2-3 мм при температуре выше 10 °C, конидиями – появление «флаговых побегов» – в 1-й декаде мая, т. е. в этом году благоприятные условия складывались гораздо раньше.
Визуальные признаки проявления вторичной инфекции оидиума (контроль – на фоне естественного развития)
Хлоротичные пятна на листьях отмечали в 2-й декаде мая
Развитие мицелия и спороношение патогена оидиума на соцветиях зафиксировали 30 мая
Нарастание интенсивности развития оидиума на листьях и гроздях растений винограда и переход его в эпифитотию отмечали в 2-й и 3-й декаде июня
Грозди винограда, полностью поражённые оидиумом (6 июля)
Основным фактором, ограничивающим развитие оидиума, является температура, напомнила Наталья Васильевна. Как только происходит первоначальное заражение, оптимальная температура для развития патогена составляет 21-29,4 °C. Температура выше 35 °C в течение более чем 12 часов приводит к замедлению роста микромицета. Благоприятной для развития патогена является относительная влажность воздуха в 85%.
Начиная с мая и весь июнь отмечали высокий индекс риска развития оидиума. Он рассчитан по модели калифорнийских учёных, базирующейся на значениях температуры воздуха, который составил 60-100 баллов. Относительная влажность воздуха в этот же период также была оптимальной для развития патогена. Таким образом, в течение всего сезона был практически 100-процентный риск заражения и развития этого патогена.
Наталья Алейникова:
«В условиях такого высокого риска заражения проведение химических обработок рекомендуется каждые 7-10 дней! Иначе с болезнью не справиться»
В условиях обильных осадков прекрасно вегетируют растения винограда, а вместе с ними и сорняки: они создают ещё более благоприятные условия для развития вредных организмов и снижают эффективность химических опрыскиваний. К 24 июля на контрольном варианте было зафиксировано 100-процентное заражение гроздей.
Другой, не менее вредоносной болезнью на винограде является милдью. Благоприятные условия для неё возникают при наличии капельно-жидкой влаги.
В этом году первичное заражение (от почвы до виноградного растения) фиксировали 29 мая – 1 июня. В это время сложились благоприятные условия: осадки более 10 мм и температура воздуха выше 10 °C в течение 24-часового периода.
Спороношение милдью с обратной стороны «маслянистого» пятна отмечали 12 июня, что означает конец инкубационного периода
Вторичная инфекция – от листа к листу, соцветию, ягодам. Первые случаи спороношения на единичных «маслянистых» пятнах наблюдали начиная с 13 июня.
Такого раннего проявления болезни, развитие которой в нынешнем году проходило по типу ранней эпифитотии, не наблюдалось последние 20 лет. Обычно благоприятные условия складывались в 2-й и 3-й декаде июня.
Поражение соцветий и гроздей милдью отмечали начиная с 16 июня
21 июля 3 августа
Наталья Алейникова:
«Многие агрономы путают солнечные ожоги и проявление недостаточного минерального питания в первой половине вегетации на листьях с проявлением милдью. Также солнечные ожоги на гроздях путают с проявлением болезни. Хочу пояснить, что данный патоген внедряется в ягоду через гребненожку и большую часть своего развития проходит внутри. Когда мы видим визуальное его проявление на ягодах (сморщивание, усыхание), реанимировать гроздь уже бесполезно!»
– Где раньше проявляется поражение милдью: на ягодах или листьях?
– По срокам милдью раньше проявляется на молодых соцветиях и гроздях, но мы просто этого не увидим. А вот «маслянистое» пятно на листьях, особенно если там есть спороношение, – это отличительный симптом данной болезни, и его сложно с чем-то спутать.
Какие же особенности и благоприятные условия для развития милдью имелись в этом году? В первую очередь это наличие капельно-жидкой влаги, температура воздуха 20-25 °C и относительная влажность не менее 90% в ночные часы. Они сохранялись в течение июня и первой половины июля. Количество инфекции милдью увеличивалось в геометрической прогрессии. За сезон милдью может давать 15-16 генераций при благоприятных условиях.
На отдельных участках винограда интенсивность поражения листьев и гроздей достигала 50-80%
Основным вредителем на виноградниках Крыма является гроздевая листовёртка. Наталья Васильевна прокомментировала сезонную динамику лёта бабочек и плотность популяций вредителя по данным феромонного мониторинга.
Так, на виноградниках Западного предгорно-приморского района Крыма в 2023 году условия для спаривания и яйцекладки гроздевой листовёртки сложились только с 12-13 мая, когда сумеречные температуры воздуха достигли температуры выше 15 °C, а соцветия растений винограда достаточно развились: туда вредителю можно было отложить яйца. Массовое отрождение гусениц I генерации наблюдали с 22-25 мая по 2-ю декаду июня, т. е. не менее трёх недель.
На фоне благоприятной влажности воздуха (в пределах 50-97%) и умеренных температур воздуха отмечали высокую численность отродившихся гусениц листовёртки: до 30-36 гусениц на 100 гроздей, что практически в три раза превышало экономический порог вредоносности (ЭПВ). Естественно, в таких условиях потребовалось проведение 2-3 инсектицидных обработок для защиты винограда от данного вредителя.
Начало массового лёта бабочек гроздевой листовёртки II генерации зафиксировали 23-27 июня (кроме ЮБК), который со снижениями интенсивности продолжался до 10-17 июля, в отдельных хозяйствах – до 23-24 июля. При существенно меньшей (в 2-14 раз) интенсивности лёта бабочек II генерации (относительно I генерации) продолжительность периода отрождения гусениц составила 3-4 недели, что также потребовало проведения двух инсектицидных обработок. В настоящий момент на виноградниках ещё можно обнаружить гусениц листовёртки старших возрастов, которые заканчивают своё развитие.
В условиях ЮБК отмечали стабильно непрерывный лёт бабочек с отдельными пиками численности незначительно выше ЭПВ.
Исходя из накопленной суммы эффективных температур воздуха в 1-й декаде августа, можно ожидать начало лёта бабочек III генерации гроздевой листовёртки.
Питание садового паутинного клеща (Schizotetranychus pruni Oudms) на нижних листьях и начало яйцекладки наблюдали в 2-й декаде мая на виноградниках, заселённых вредителем в предыдущие годы.
В 3-й декаде мая в очагах развития данного вида паутинного клеща заселённость достигала 10-54 особей и 10-25 яиц на лист; в 2-й декаде июля – 26-73 особи и 18-26 яиц.
На отдельных участках в июле фиксировали присутствие обыкновенного паутинного клеща (Tetranychus urticae Koch.) в низкой численности.
На виноградниках без специализированных акарицидных обработок фиксировали высокую интенсивность галлообразования виноградного войлочного клеща Colomerus (Eriophyes) vitis Pgst. и отмечали две «волны» его расселения на верхнем ярусе листьев: в 1-2 декадах мая на первых 5-7 листьях, в 2-3 декадах июня.
Развитие виноградного галлового клеща (26.07)
Инвазивные виды цикадок
Первые признаки повреждения листьев винограда цикадкой японской виноградной (Arboridia kakogawana) отмечали в 2-й декаде мая. В периоды развития личинок I и II генераций на отдельных участках фиксировали заселённость до 5-7 нимф на лист. При такой численности вредителя рекомендуется проведение инсектицидной обработки для предупреждения интенсивного роста популяции в августе-сентябре.
В этом году в условиях Западного предгорно-приморского района 25 мая зафиксирован первый случай обнаружения на виноградниках Крыма личинки и имаго многоядного сосущего вредителя цикадки белой (Metcalfa pruinosa). Подобные симптомы развития данного вида цикадки были выявлены в июне и на винограднике на ЮБК. Таким образом, можно сделать вывод об инвазии меткальфы на виноградники Крыма.
Наталья Алейникова:
«Краснодарские коллеги уже давно говорят об инвазии данного вида цикадки на винограднике. Но мы впервые услышали о цикадке белой от одесских коллег. Вредителя развелось столько, что в городе было невозможно ходить по асфальту: обувь прилипала из-за его липких выделений».
На гребне соцветия в белых ватообразных восковых выделениях – питающиеся личинки младшего возраста цикадки белой
Бабочка хлопковой совки
Хлопковую совку (Helicoverpa armigera) на виноградниках Крыма наблюдают уже последние 10 лет. В период развития I генерации вредителя фиксировали единичных бабочек. Гусениц совки и повреждений ими листьев или гроздей не отмечали. Со второй половины июля зафиксирована яйцекладка вредителя II генерации на гроздях винограда. Повреждения пока в слабой степени.
Ещё один инвазивный вредитель виноградников – это коричнево-мраморный клоп (Halyomorpha halys Stål), который из Абхазии через Краснодар пришёл к нам в Крым.
С 3-й декады июня отмечено присутствие перезимовавших имаго карантинного вредителя – коричнево-мраморного клопа. В 1-й декаде июня зафиксированы первые личинки клопа 1-2 возрастов I генерации.
После некоторого спада численности клопа в 2022 году в августе-сентябре этого года на виноградниках ожидается существенный рост популяции данного вредителя, о чём свидетельствуют результаты мониторинга клопа с помощью феромонных ловушек.
Особенности поведения: скученность, отсутствие потребности питаться личинок 1-го возраста; метаморфозы при переходе личинок клопа из 1-го возраста в 2-й; линька и изменение окраски тела от оранжевого к чёрному.
Имаго клопа (03.07.)
Линька личинок 1-го возраста (28.07.)
Случаи развития чёрной гнили (Macrophoma flaccida [Viala et Rav.] Cav.) на единичных ягодах отмечали в 2-й декаде июля после повышения температуры воздуха в 1-й декаде июля.
Развитие серой гнили (Botrytis cinerea Pers.) было сопряжено с осадками: первые случаи поражения растущих ягод винограда сортов с плотной гроздью (Бастардо), отмечали в 3-й декаде июля, после дождей в 2-й декаде июля.
Более подробно Наталья Алейникова остановилась на системных заболеваниях многолетней древесины, которые в последнее время всё чаще проявляются на крымских виноградниках.
В частности, отмечается поражение проводящей системы виноградных растений комплексами грибов, вызывающих заболевания – эска, эутипиоз, эскориоз (сухорукавность), ботриосферное отмирание, корневая гниль «чёрная ножка винограда», – в условиях стресса, обусловленного резкими колебаниями температур воздуха и увлажнением в период вегетации.
Эутипиоз
Возбудители Eutypa lata, Eutypella vitis, Eutypella microtheca, Eutypella citricola и Diatrypella vulgaris. Аскоспоры выделяются в течение всего года, их высвобождение начинается через 2-3 часа после начала дождя и прекращается через 24 часа после его прекращения. Аскоспоры проникают в растение через раны после обрезки в период зимнего покоя.
Симптомы характеризуются чахлыми побегами с укороченными междоузлиями и мелкими, хлоротичными, чашевидными и рваными листьями с краевым некрозом и мёртвой межжилковой тканью, что вызвано в том числе присутствием токсинов Eutypa. После инфицирования в результате обрезки и колонизации сосудистых тканей многолетней древесины обычно развивается коричневый клиновидный некроз.
Проявление признаков поражения виноградных растений эутипиозом на виноградниках Крыма наблюдали начиная с 2-й декады мая. Развивающиеся побеги отставали в росте, листья были мелкие, иногда чашечковидной формы.
Ботриосферное отмирание
Из 22 видов возбудителей наиболее распространены три: Diplodia seriata, Neofusicoccum luteum, Dothiorella viticola, Botryosphaeria dothidea. Пикниды развиваются на заражённой древесине. Воздушный инокулят присутствует, особенно во время дождя. Распространение спор может происходить и без дождя. Основным признаком заболевания является наличие на поперечном срезе многолетних частей виноградного куста клиновидной язвы, аналогичной как таковой у Eutypa lata.
В весенний период наблюдались неравномерное распускание почек и рост побегов. Развивающиеся на побегах листья, характеризовались наличием хлоротичности, деформации и некрозов. С мая по июнь на краях листьев наблюдали появление желтовато-оранжевых (белые сорта) или тёмно-красных (красные сорта) пятен. По мере прогрессирования заболевания эти пятна сливаются, образуя крупные межжилковые некрозы. В июле фиксировали отмирание одного или нескольких побегов, целых рукавов, кустов, опадение листьев, сморщивание и засыхание гроздей.
Эска
Основные возбудители эски: из аскомицетов – Phaeomoniella chlamydospora и Phaeoacremonium aleophilum; из базидиомицетов – Fomitipiria mediterrania. Поперечные срезы многолетних частей виноградного куста обычно имеют мягкую гниль от белого до жёлтого цвета.
Проявление внешних признаков эски (появление на листьях пятен между жилками, которые расширяются и сливаются, что в конечном итоге приводит к образованию хлоротичных и некротических участков с узкой зелёной полосой вдоль средней жилки) фиксировали начиная с 1-й декады июля.
Также наблюдали такое явление, как апоплексия – отмирание куста полностью, одного или нескольких побегов, опадение листьев, сморщивание и засыхание гроздей.
Первые признаки фитоплазменного заболевания почернение древесины винограда (Candidatus Phytoplasma solani) отмечали в 3-й декаде мая (сорт Шардоне). В период цветения винограда наблюдали усыхание и осыпание частей соцветий в результате поражения данным фитоплазмозом. Типичные симптомы (скручивание листьев, усыхание ягод и т. д.) встречались с 2-й декады июня.
Поражение растений винограда возбудителем чёрной пятнистости (это тоже системное заболевание) наблюдали после осадков 28-29 апреля, 1 и 9 мая. Повсеместное проявление симптомов заболевания на листьях нижнего яруса, первых междоузлиях побегов отмечали в 2-й декаде мая. Последующие дожди способствовали распространению инфекции.
Контроль
Данные заболевания носят системный характер, то есть возбудители забивают проводящую систему, накапливаются в ней. Понятно, что истребительных мер контроля не существует. Все меры – выкорчёвка и обрезка поражённых рукавов – носят предупредительный характер. Участки виноградников, на которых распространены системные заболевания, нужно обрезать в последнюю очередь и не забывать дезинфицировать инструменты (секатор, пилки), чтобы не распространять инфекцию во время обрезки на здоровые растения, рекомендует Наталья Алейникова.